宫颈神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma of the Cervix，NECC）是一种罕见但极具侵袭性的妇科恶性肿瘤。尽管其在所有宫颈癌中的占比仅为0.9%—2%，但其高恶性程度和较差的预后使得临床诊疗面临巨大挑战。近年来，随着分子病理学、免疫治疗及靶向药物研究的突破，NECC的诊疗策略正经历深刻变革。

一、发病机制与分子病理学进展
NECC的发病机制尚未完全明确，但现有研究表明其与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。Castle等对32项研究的荟萃分析发现，403例子宫颈小细胞神经内分泌癌中85%HPV阳性（HPV18：68%，HPV16：27%）；45例子宫颈大细胞神经内分泌癌中88%HPV阳性（HPV18：57%，HPV16：56%）。这一发现提示HPV18和HPV16在NECC发生中可能扮演关键角色，为后续疫苗研发和预防策略提供了重要线索。

分子病理学方面，二代测序（NGS）技术的引入极大推动了NECC的精准分类。研究发现，NECC中存在高频的基因突变，如IDH1/2、NTRK融合等，这些突变不仅影响肿瘤的生物学行为，还为靶向治疗提供了潜在靶点。例如，针对NTRK融合阳性的患者，瑞普替尼（Repotrectinib）已被推荐为复发/难治性NECC的二线治疗方案，显著延长了患者的无进展生存期。

此外，免疫组化标记物在NECC诊断中的价值也得到了进一步验证。嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、神经细胞黏附分子1（CD56）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）是常用的神经内分泌标志物，但单一指标的阳性率有限。Huang等对581例子宫颈小细胞神经内分泌癌的研究发现，Syn和CD56联合检测的阳性表达率最高，有望成为病理诊断的联合指标。

二、诊断技术的革新
诊断技术的进步为NECC的早期发现和精准分期提供了有力支持。磁共振成像（MRI）因其高软组织分辨率，在NECC的分期中展现出显著优势。研究显示，MRI在子宫颈神经内分泌肿瘤中的分期准确率达87%，远高于CT的65%。此外，超小氧化铁颗粒（USPIO）的应用进一步提高了淋巴结转移评估的敏感性，将MRI的敏感性提升至93%。

正电子发射断层扫描（PET-CT）在监测疾病进展方面同样表现出色。与CT和MRI相比，PET-CT在复发病例中的诊断准确性、敏感性和特异性分别达到88%、95%和84%，为临床决策提供了重要依据。

分子检测的普及使得NECC的个体化治疗成为可能。通过综合基因组分析和基因表达谱分析，医生能够更准确地预测患者的预后，并选择针对性的靶向治疗方法。例如，针对HER2突变的患者，奈拉替尼（Neratinib）已被证明具有显著疗效；而针对NTRK融合阳性的患者，瑞普替尼则成为首选药物。

三、治疗策略的多元化探索
（一）手术治疗

手术治疗在NECC的综合治疗中占据重要地位。对于早期患者，根治性子宫切除术是标准治疗手段。然而，由于NECC的高侵袭性和早期淋巴结转移风险，术后辅助治疗显得尤为重要。NCCN指南建议，对于FIGO 2018分期的Ⅰ—Ⅱ期患者，术后应接受至少5个周期的依托泊苷+顺铂（EP）化疗，以降低复发风险。

对于局部晚期患者，同步放化疗成为主要治疗选择。Chen等的研究显示，在Ⅰ—Ⅱ期子宫颈小细胞神经内分泌癌患者中，联合积极化疗的根治性放疗患者的5年生存率优于根治性手术治疗（78%vs.40%）。然而，这一结论仍需更多前瞻性研究加以验证。

（二）放射治疗

放射治疗在NECC的治疗中具有不可替代的作用。近距离放疗（如腔内后装治疗）能够显著提高局部控制率，延长患者的生存期。Robin等的研究发现，在盆腔根治性放化疗基础上加入近距离放疗后，中位生存期从22个月延长至49个月。Lin等在SEER数据库中的回顾性分析也证实，近距离放疗联合盆腔外照射放疗显著改善了Ⅲ期患者的总生存时间。

（三）化学治疗

化疗是NECC综合治疗的重要组成部分。依托泊苷+铂类（EP）仍是目前最常用的一线化疗方案，但伊立替康+铂类（IP）和紫杉醇+卡铂（TP）也显示出良好的疗效。Ishikawa等的研究提示，不同化疗方案对NECC的反应存在差异，EP或IP方案可能更适合高级别NECC患者。

（四）免疫治疗

免疫治疗的兴起为NECC患者带来了新的希望。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合放化疗在局部晚期宫颈癌患者中展现出显著疗效。KEYNOTE-A18试验显示，帕博利珠单抗联合放化疗使无进展生存期得到了有统计学意义和临床意义的改善。此外，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗和贝伐珠单抗（Bevacizumab）的方案也被纳入一线治疗推荐，为患者提供了更多选择。

针对PD-L1阳性的患者，免疫治疗联合方案显示出更高的客观缓解率。例如，tisotumab vedotin-tftv联合帕博利珠单抗在PD-L1阳性肿瘤患者中取得了显著疗效，客观缓解率达到24%，中位缓解持续时间为8.3个月。

（五）靶向治疗

靶向治疗在NECC中的应用逐渐增多。针对DLL3、B7-H3、Trop2和Claudin 18.2等靶点的药物研发取得重要进展。例如，塔拉妥单抗（Tarlatamab）作为一种双特异性T细胞接合剂，靶向DLL3和CD3，在小细胞肺癌和NECC中均显示出良好的疗效。BI 764532作为一种IgG样T细胞衔接性双特异性抗体，在DLL3阳性的NECC患者中客观缓解率达到26%，疾病控制率为45%。

Trop2-ADC药物已上市，为高表达Trop2的NECC患者提供了新的治疗选择。在没有其他更好治疗选择的情况下，Trop2-ADC药物可以考虑用于临床治疗。Claudin 18.2作为一种紧密连接蛋白，在胃和胰腺来源的NECC患者中表达较高，针对该靶点的药物研发也在积极进行中。

四、多学科协作与患者管理
NECC的诊疗需要多学科协作（MDT）的全面参与。术前评估应联合影像学和病理学，明确肿瘤分期和生物学行为；术后管理则需根据病理分级制定随访计划，高危患者推荐辅助化疗或靶向治疗。真实世界数据的应用有助于优化治疗方案，通过多中心研究积累临床证据，推动治疗策略的动态调整。

患者教育与心理支持在NECC的治疗中同样重要。提高患者对疾病的认知，增强自我管理能力和治疗依从性，有助于缓解心理压力，提高生活质量。家属的参与和支持也是患者康复过程中的关键因素，通过沟通技巧培训和心理支持，能够显著改善患者的心理状态。

五、未来展望

NECC的诊疗正朝着精准化、个体化方向发展。分子检测的普及将推动基因检测标准化，助力分层治疗；真实世界研究将积累更多中国患者数据，优化本土化方案。未来，随着新药物和治疗方案的不断涌现，NECC的治疗前景充满希望。

在药物研发方面，针对新兴靶点的药物如DLL3、B7-H3、Trop2和Claudin 18.2的靶向药物正在积极推进临床试验。免疫治疗与放疗、化疗的联合应用也将成为研究热点，探索更有效的治疗组合。此外，基因治疗、细胞治疗等新型疗法在NECC中的应用前景广阔，有望为患者带来更多治疗选择。

NECC的诊疗新进展为患者带来了更多希望。通过分子病理学、诊断技术、治疗策略的多元化探索以及多学科协作的全面参与，NECC的治疗效果有望得到进一步提升。未来，随着科学研究的不断深入和临床实践的积累，NECC的诊疗将更加精准、个体化，为患者带来更好的生存质量和预后。