抗生素的问世曾是人类对抗细菌感染的重大突破，极大地降低了感染性疾病的死亡率。然而，随着抗生素的广泛使用，耐药危机逐渐浮现。细菌对抗生素产生耐药性，使得原本有效的药物失去治疗作用，不仅增加了患者的治疗难度和医疗成本，还对全球公共卫生构成了严重威胁。因此，探寻抗生素使用的应对之道，以缓解耐药危机，已成为当下亟待解决的重要问题。

一、耐药危机的现状与危害

（一）现状

世界卫生组织已宣布抗微生物药物耐药性是人类面临的十大严重全球公共卫生威胁之一，抗菌药物耐药相关死亡是仅次于缺血性心脏病和卒中的全球第三大死亡原因。2019年，全球约127万人直接死于抗微生物药物耐药，495万人的死亡与抗微生物药物耐药有关。耐药细菌的检出率存在时间及地域性的差异，第3代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌在某些地区、某些特定病区及某些人群中较高的检出率及增长趋势需要引起重视。

（二）危害

耐药危机给患者、医疗体系和社会都带来了严重的危害。对患者而言，耐药细菌的出现使得感染难以控制，治疗所需的时间和剂量都相应增加，甚至在一些情况下，现有的抗生素无法有效控制感染，导致病情加重、住院时间延长、病死率增加。对于医疗体系来说，耐药细菌的传播增加了医院感染的风险，需要投入更多的人力、物力和财力来应对。从社会层面来看，耐药危机导致社会经济负担沉重，尤其在药物可及性差的国家和地区更为显著。

二、抗生素滥用导致耐药的原因

（一）细菌的适应与变异能力

细菌具有很强的适应环境和变异能力。当长期使用抗生素时，敏感细菌被抑制或杀灭，而耐药细菌则得以存活并繁殖。这些耐药细菌会不断进化和传播，使得抗生素对它们失去作用。例如，肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药率总体较低，但大部分多黏菌素耐药的肺炎克雷伯菌为多重耐药菌，其耐药机制之一是外膜修饰，外膜脂多糖脂质A上带负电荷的磷酸基团被化学基团修饰后，使多黏菌素失去作用靶点，无法发挥杀菌作用。

（二）不合理用药行为

不合理用药行为是导致抗生素耐药的重要原因之一。这包括医生不合理开具处方、患者自行随意使用抗生素、不按照医嘱用药等。医生可能在没有明确病原菌的情况下就使用抗生素，或者使用广谱抗生素而非针对特定病原菌的窄谱抗生素。患者则可能在没有感染症状的情况下自行服用抗生素，或者在症状稍有好转时就自行停药，导致病原菌没有被完全清除，从而产生耐药性。

（三）抗菌药物研发滞后

新抗生素的发现越来越少，而现有抗生素的有效性也在逐渐减弱，使得开发新型抗生素的难度和成本不断增加。抗生素的发现曾经依赖于从土壤微生物，特别是放线菌中提取的天然产物，然而，随着时间的推移，能够有效对抗新型细菌的抗生素越来越难以发现。虽然近年来有一些新的抗生素被发现，如teixobactin，但距离广泛应用还有一段距离。

三、应对耐药危机的抗生素使用策略

（一）合理使用抗生素

1.严格掌握用药指征

医生应根据患者的具体病情、病原菌种类和药敏试验结果，严格掌握用药指征，避免不必要的抗生素使用。只有在明确存在细菌感染的情况下，才使用抗生素进行治疗。对于病毒感染，如普通感冒、流感等，抗生素是无效的，不应使用。

2.选择适当的抗生素

根据病原菌的种类和药敏试验结果，选择适当的抗生素，以确保它们能够针对引起感染的细菌。避免使用广谱抗生素，除非有明确的必要。广谱抗生素不仅会杀灭病原菌，还会对体内的正常菌群造成破坏，增加耐药细菌的产生风险。

3.完成整个疗程

患者应严格按照医嘱完成整个抗生素疗程，即使感染症状消失后也不能自行停药。中途停药很可能会导致病原菌没有被完全清除，从而病情反复，还会增加耐药风险。例如，在治疗肺炎克雷伯菌感染时，患者应完成医生规定的用药时间和剂量，以确保感染完全治愈。

（二）加强抗菌药物管理

1.政府和医疗机构监管

政府和医疗机构应加强对抗菌药物的监管和管理，包括限制抗菌药物的销售和使用、加强医院感染控制等措施。制定严格的抗菌药物使用指南和规范，对医生的处方行为进行监督和评估。对违规使用抗菌药物的医生进行处罚，以减少不规范使用抗生素的情况发生，从而降低细菌耐药的风险。

2.建立监测网络

我国自2005年建立“全国细菌耐药监测网”和“全国抗菌药物临床应用监测网”以来，持续、全面监测细菌耐药性变迁，每年发布年度细菌耐药监测报告，为监管全国抗菌药物临床应用、监测细菌耐药形势、研究制订抗菌药物临床应用管理政策提供了科学依据。通过监测网络，可以及时发现耐药细菌的流行趋势和变化情况，采取相应的防控措施。

（三）研发新型抗菌药物

1.重新审视抗菌分子

研究人员开始重新审视那些在过去可能被忽略的抗菌分子，以期发现新的抗生素。例如，一种由放线菌产生的化合物hygromycinA，因其在多数微生物中难以进入细胞而未被广泛应用，然而，研究人员发现这种化合物对导致莱姆病的细菌Borreliaburgdorferi具有特异性杀伤力，这一发现为该药物的重新开发提供了契机。

2.利用人工智能加速发现

在抗菌药物的发现过程中，人工智能（AI）正在发挥越来越重要的作用。研究人员利用AI来筛选数百万种已知化合物，以预测其中哪些分子可能具有抗菌潜力。例如，研究团队发现了一种名为halicin的化合物，最初被认为是一种治疗糖尿病的药物，但后来发现其能够干扰病原体的能量产生过程，成功治疗了感染耐药性细菌的小鼠。此外，AI还被用于生成新的化合物，研究人员已开始合成并测试这些新物质，期望这些新型抗生素能够延缓细菌产生耐药性的速度。

（四）提倡预防性卫生措施

1.个人卫生

通过教育和宣传，提高公众对卫生防疫的认识和重视程度，常见的预防性卫生措施包括个人卫生，如勤洗手、戴口罩等。保持良好的个人卫生习惯可以有效减少感染性疾病的发生和传播，从而降低对抗生素的需求量，进而降低细菌耐药的风险。

2.饮食和环境卫生

注意饮食卫生，避免食用不洁食物，防止病从口入。保持环境卫生，定期对居住和工作场所进行清洁和消毒，减少病原体的滋生和传播。

四、总结与展望

耐药危机已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战，抗生素的不合理使用是导致耐药危机的重要原因之一。通过合理使用抗生素、加强抗菌药物管理、研发新型抗菌药物和提倡预防性卫生措施等综合策略，可以有效应对耐药危机。然而，要彻底解决耐药问题，还需要全球科学界的广泛合作以及大量的资源投入。未来，应继续加强对耐药机制的研究，开发更加有效的抗菌药物和防控策略，同时提高公众对耐药危机的认识和重视程度，共同为人类的健康和安全努力。

(王慧萍 郑州大学第一附属医院 医院感染管理科) []