RET（原癌基因神经酪氨酸激酶受体）是甲状腺癌发生发展的关键驱动基因之一，尤其在甲状腺髓样癌（MTC）中扮演核心角色。约20%-30%的散发性甲状腺髓样癌和几乎所有遗传性甲状腺髓样癌（如多发性内分泌瘤2型，MEN2）均携带RET基因突变。随着精准医学的发展，RET基因检测已成为甲状腺癌诊疗中不可或缺的环节，不仅用于诊断分型、预后判断，更直接指导靶向治疗选择。本文将深入解析RET基因检测在甲状腺癌中的临床价值与应用前景。
一、RET基因突变与甲状腺癌的“因果关系”
1.RET基因功能：从正常到致癌的“双面性”
RET基因编码的RET蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，正常情况下参与细胞增殖、分化及存活信号的传导。当RET基因发生突变时，其编码的蛋白持续激活下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT），导致细胞失控性增殖，最终形成肿瘤。
2.突变类型与临床表型
RET基因突变主要分为两类：
点突变：常见于遗传性甲状腺髓样癌（如MEN2A/MEN2B），突变位点集中在RET基因的胞内酪氨酸激酶结构域（如C634W、M918T），导致蛋白功能获得性激活。
融合突变：多见于散发性甲状腺乳头状癌（PTC），RET基因与CCDC6、NCOA4等基因发生融合，形成具有持续激酶活性的融合蛋白（如RET/CCDC6、RET/NCOA4）。
临床意义：
甲状腺髓样癌（MTC）：约95%的遗传性MTC和20%-30%的散发性MTC携带RET点突变，这类肿瘤侵袭性强，易发生淋巴结及远处转移。
甲状腺乳头状癌（PTC）：约10%-20%的PTC存在RET融合突变，这类肿瘤对放射性碘治疗不敏感，但可能受益于RET靶向治疗。
二、RET基因检测的临床应用：从诊断到治疗的全流程管理
1.诊断分型：RET检测作为甲状腺癌的“分子标签”
甲状腺髓样癌（MTC）的确诊：
血清降钙素（Ctn）：MTC患者血清Ctn水平显著升高，但需结合RET基因检测以区分遗传性或散发性。
RET基因检测：通过血液或肿瘤组织检测RET点突变，若检测到C634W、M918T等致病性突变，可确诊遗传性MTC（如MEN2）。
甲状腺乳头状癌（PTC）的亚型鉴别：
RET融合检测：通过FISH或NGS检测RET融合突变，若阳性提示PTC可能对放射性碘治疗不敏感，需优先选择靶向治疗。
2.预后判断：RET突变状态影响生存期
甲状腺髓样癌（MTC）：
遗传性MTC：携带RET M918T突变的患者预后较差，5年生存率仅50%-60%，而C634W突变患者5年生存率可达80%-90%。
散发性MTC：RET融合突变阳性患者肿瘤侵袭性更强，淋巴结转移率显著升高。
甲状腺乳头状癌（PTC）：
RET融合阳性PTC：肿瘤体积更大、包膜外侵犯更常见，复发风险较阴性患者高2-3倍。
3.治疗决策：RET检测指导靶向治疗选择
甲状腺髓样癌（MTC）的传统治疗局限：
MTC对放射性碘治疗不敏感，传统化疗（如多柔比星）客观缓解率（ORR）仅10%-20%，且副作用显著。
RET靶向药物的突破：
普拉替尼（Pralsetinib）：针对RET点突变及融合突变，在ARROW研究中，RET融合阳性MTC患者的ORR达60%，中位无进展生存期（PFS）达22.3个月。
塞尔帕替尼（Selpercatinib）：在LIBRETTO-001研究中，RET突变阳性MTC患者的ORR达73%，中位PFS达18.4个月。
4.动态监测：RET检测助力复发风险评估
术后监测：通过血液ctDNA检测RET突变，可早期发现肿瘤残留或复发，较影像学检查提前3-6个月。
耐药后管理：若靶向治疗进展，需重新检测RET突变状态，评估是否发生继发耐药突变（如RET G810R），指导后续治疗。
三、RET基因检测的技术演进与临床实践
1. 常用检测方法：优缺点对比
2.指南推荐与检测时机
NCCN指南：建议所有甲状腺癌患者进行RET基因检测，尤其MTC或放射性碘治疗失败的PTC患者。
检测时机：
诊断时：明确肿瘤分子分型，指导一线治疗。
术后：通过ctDNA监测残留或复发。
耐药后：动态评估突变状态，调整治疗方案。
3.临床实践中的挑战
检测覆盖率不足：基层医院因技术限制，RET检测率低，易漏诊高危人群。
标准不统一：RET融合的判读标准差异大，导致结果互认困难。
动态监测缺失：多数患者仅在诊断时检测一次，未在耐药后复查突变状态。
四、挑战与未来：精准检测的破局之路
1.技术优化：从“单点检测”到“多组学联合”
液体活检：通过血液检测ctDNA中的RET突变，实现无创、动态监测。
AI辅助分析：利用人工智能算法优化NGS数据解读，减少人为误差。
多平台联合：Sanger测序初筛+NGS确认，提高检测效率。
2.新药研发：从“单靶点”到“联合治疗”
RET抑制剂迭代：新一代RET抑制剂（如TPX-0022）对RET G810R等耐药突变有效。
联合治疗策略：RET抑制剂+免疫检查点抑制剂（如PD-1）或血管生成抑制剂（如仑伐替尼）的组合方案正在临床试验中。
3.政策支持：从“高端检测”到“普惠医疗”
医保覆盖：部分省份已将RET检测纳入医保，降低患者经济负担。
技术下沉：通过区域医学检验中心，推动NGS等技术在基层医院的普及。
结语：RET检测，开启甲状腺癌精准治疗新维度
RET基因检测从“幕后”走向“台前”，不仅是甲状腺癌分子分型的深化，更是精准治疗的关键突破口。通过规范检测流程、优化技术平台、推动新药研发，RET阳性患者将迎来更多生存希望。未来，随着“检测-治疗-监测”闭环的形成，甲状腺癌治疗必将从“被动应对”迈向“主动出击”。
(宋佩烨 河南省人民医院 病理科)
