在所有罕见病中,大约72%是由遗传物质变异引起的,其中大多数是单基因疾病。已知罕见的有害基因突变可引起人类数千种不同的遗传病,现已确定有6000多种单基因病的分子基础已经很清楚。发现了超过20万个致病性基因变异,仍有大多数罕见病的遗传基础有待确定。

基因型如何决定表型,是理解疾病机制的基本步骤,因此,对基因型表型关系的研究变越来越广泛。单基因基因型可以高度预测特定的个体疾病,但有时这种关系是很复杂的,一些有害性的显性单基因突变不是预期的孟德尔遗传模式。相同基因型的个体,可以表现出明显不同的临床表型,甚至无临床症状。目前,在理解个体基因组突变如何影响表型遗传变异如何发挥其功能性影响而导致疾病方面,仍存在差距。

“外显不全”在临床遗传病中的日常工作包括解释家族遗传病史以及隔代遗传现象、解释遗传模式和基因型不相符、判断变异致病性等级、预测致病变异携带者的未来健康或其后代的发病风险，带来了不小的挑战。通常我们把临床表型与基因型不符的现象都归咎于外显不全，随着分子遗传学和医学遗传学的发展，我们对影响外显率的因素有了更多的认识，首先让我们先了解一下几个相关专业术语的含义。

什么是外显率？外显不全？表现度？

“外显率”(penetrance)：是一种量化“基因型-表型关系”的统计学指标，临床遗传学中，在比较严谨的条件下，外显率是以基因型 (特定基因变异) 为维度，即外显率是指具有特定致病基因型的个体中表现出相关疾病症状的比例，其公式为：外显率= (有相关疾病症状且具有致病基因型的个体数/存在致病基因型的总个体数)* 100%。外显率为100%时称为完全外显(complete penetrance);外显率低于100%时称为不完全外显(incomplete penetrance )或外显不全。每个疾病相关基因中，不同基因型可以有不同的疾病外显率，此外，外显率的计算还可以限定特定人群或特定年龄段。外显率差异的例子如Huntington病(Huntington disease)[0MIM 143100]，致病基因HTT编码Huntingtin蛋白，发病机制为基因第1外显子的三核昔酸重复(CAG)，发生动态突变。(CAG)的重复次数与疾病发生的早晚、病情的轻重有关，正常个体的(CAG)重复次数在9-35次;重复次数在36-40次时,呈不完全外显，发病较晚，病情较轻;重复次数大于41次时，呈完全外显，患者发病较早，病情较重。

与外显不全常混淆的有一个概念为“表现度(expressivity)”，表现度是指基因在个体中的表现程度，即在不同遗传背景及环境因素影响下，相同的基因改变在不同个体或同一个体的不同部位,其性状或疾病的表现程度可能存在显著差异。例如，常染色体显性遗传的轴后型多指(趾)症AI型(postaxial polydactyly, type AI , PAPA1)[OMIM 174200],患者可以表现出不同的指(趾)数、不同的手多指与脚多趾、不同的多余指(趾)长短程度,或不同的软组织增加和掌骨增加程度等。这些差异可以出现在不同个体，也可出现在相同个体的不同部位。“外显率”和“表现度”的差异表现在“外显率”是量化特定致病基因型人群中会出现相关表型的比例，而“表现度”则是量化特定致病基因型人群中相关表型之间的差异程度。目前我们也观察到“外显率”和“表现度”之间有一些共同的原理机制。

目前，外显率的概念、影响因素以及其临床研究已经得到临床充分的重视，大样本队列研究、针对性的病例对照研究、大型家系研究，这些为我们在每个疾病、甚至每个基因型上提供更严谨的外显率数据，帮助临床工作者能更精准预测基因型携带者及其后代的发病风险以及提供更多的疾病管理和生育决策。解释遗传性疾病以及基因型-表型关系，除了专注于基因层面的差异 (结合不同类型的变异、不同基因变异的组合、修饰变异、常见/罕见变异、新发突变和体细胞突变)，也需要考虑到表观遗传修饰和外在环境因素对个体化表型的贡献。