肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），又称为渐冻症，是一种致命的神经退行性疾病。该病累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓）以及下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）和它们所支配的躯干、四肢和头面部肌肉，导致患者出现进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等症状。由于目前缺乏有效的治疗手段，ALS患者的生活质量逐渐下降，生存期也较短。然而，科学界并未放弃对这一疾病的探索，近年来在ALS的研究与治疗方面取得了一些新的进展。

一、整合应激反应与ALS

研究表明，细胞中的整合应激反应（Integrated Stress Response，ISR）与ALS的发病机制密切相关。整合应激反应是细胞应对内外刺激（如病毒感染、缺血缺氧等）的一种适应性信号通路，可以维持蛋白质稳态、促进细胞存活。然而，在神经元中，整合应激反应的失调会导致神经元退化。

ALS患者的细胞中，整合应激反应的激活会导致应激颗粒的形成，这些颗粒是TDP-43蛋白的前体。TDP-43在绝大多数ALS患者以及很多其他神经退行性疾病患者的细胞质中异常聚集，成为ALS的标志性病理特征。因此，抑制神经元中的整合应激反应成为治疗ALS甚至更多神经退行性疾病的潜在突破口。

二、新型药物DNL343

在一项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究中，Denali Therapeutics团队研发了一种能穿透血脑屏障、有效抑制大脑中整合应激反应的潜在“first-in-class”候选分子DNL343。DNL343是基于结构和配体优化得到的eIF2B（真核翻译起始因子2B）激动剂，它通过激活eIF2B来抑制整合应激反应。

DNL343的研发过程经过了高通量筛选、结构改造和优化等多个步骤，最终得到了具有理想溶解度和代谢稳定性，同时保持高效细胞效力的化合物。在体外和临床前分析中，DNL343表现出高效、理想的药物代谢动力学特征，以及高度中枢神经系统渗透性。

DNL343的1b期临床试验已经在ALS患者中进行，并表现出广泛的血脑屏障渗透，能强烈抑制ALS相关的整合应激反应通路，且耐受性良好。目前，DNL343治疗ALS的2b/3期临床试验正在进行中，这一药物有望为ALS患者带来新的治疗希望。

三、托夫生注射液（凯盛迪）

除了DNL343之外，另一种针对ALS的药物——托夫生注射液（商品名：凯盛迪）也在国内获批。托夫生注射液是渤健（Biogen）旗下的一种反义寡核苷酸（ASO）药物，它针对携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的ALS患者。SOD1是第一个被发现的ALS致病基因，由SOD1基因突变引起的ALS约占所有ALS的2%。

托夫生注射液通过减少SOD1蛋白的合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元损伤，减缓疾病进展。该药物已于2023年4月被美国加速批准上市，并在今年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准用于ALS。在国内，托夫生注射液也于今年10月获批，成为中国首个获批用于携带SOD1基因突变的ALS成人患者的疾病修正治疗药物。

四、其他研究与治疗进展

除了上述两种药物之外，还有其他一些针对ALS的研究和治疗手段正在探索中。例如，瑞吉康的渐冻症腺相关病毒（AAV）基因治疗药物RJK002注射液是中国首款获批临床的渐冻症AAV基因治疗药物，也是全球首款靶向蛋白质异常聚集的渐冻症AAV基因治疗药物。该药物的一期临床试验已于今年9月在北京大学第三医院启动。

此外，还有一些针对ALS的对症治疗药物和改善患者生活质量的方法，如使用利鲁唑和依达拉奉等药物，以及进行物理治疗、心理治疗等。然而，这些治疗方法的疗效有限，无法完全治愈ALS。

五、结语

尽管ALS仍然是一种无法被治愈的疾病，但科学界在探索其发病机制和治疗手段方面取得了不少进展。新型药物DNL343和托夫生注射液的出现为患者带来了新的希望。同时，基因治疗和其他治疗手段的研究也在不断深入。随着科学技术的不断进步和研究的深入，相信未来会有更多有效的治疗方法问世，为ALS患者带来更好的治疗效果和生活质量。