妊娠期及哺乳期女性若罹患溃疡性结肠炎等直肠炎性疾病，常面临治疗药物选择的两难困境。柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）作为传统抗炎药物，虽在非孕期患者中疗效明确，但其在特殊生理阶段的应用却潜藏多重风险。本文从药理学机制、临床研究证据及药物相互作用角度，深度解析柳氮磺吡啶与叶酸联用对胎儿及新生儿的影响，并提出系统性用药建议。

一、柳氮磺吡啶的致畸风险与作用机制

1. 胎盘穿透性与胎儿毒性

柳氮磺吡啶属于磺胺类药物，其分子量小、脂溶性高，可自由穿透血胎盘屏障1。动物实验显示，该药可干扰胚胎中胚层分化，导致神经管闭合不全及心脏发育异常。尽管人类研究数据有限，但基于其明确的致畸潜力，多国指南（如FDA）明确将妊娠期列为禁忌1。

2. 叶酸代谢的双重干扰

柳氮磺吡啶的毒性机制与其对叶酸代谢的抑制密切相关：

直接抑制二氢叶酸还原酶：阻碍叶酸转化为活性形式（5-甲基四氢叶酸），导致DNA合成障碍；

肠道吸收竞争：药物成分与膳食叶酸竞争肠上皮转运载体，降低生物利用度。
联用风险：若孕妇同时补充普通叶酸制剂，可能因代谢通路受阻而无法有效纠正叶酸缺乏，反而掩盖真实缺乏状态，增加胎儿神经管畸形（如脊柱裂）风险。

二、哺乳期用药的潜在危害

1. 药物分泌至乳汁的特性

柳氮磺吡啶可经乳汁排泄，乳汁中药物浓度可达母体血药浓度的50%-100%1。新生儿肝脏代谢酶系统未成熟，对磺胺类药物的解毒能力极低，可能引发以下问题：

溶血性贫血：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的婴儿尤其敏感，即使微量药物也可诱发急性溶血；

核黄疸风险：磺胺类药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点，增加游离胆红素透过血脑屏障的概率。

2. 叶酸联用的间接影响

哺乳期若持续使用柳氮磺吡啶，母体叶酸储备持续耗竭，可能导致乳汁中叶酸含量降低，影响婴儿神经系统发育。

三、替代治疗方案与风险控制

1. 妊娠期用药策略

首选替代药物：

美沙拉嗪（Mesalazine）：局部作用型5-氨基水杨酸制剂，胎盘穿透率低（＜10%），致畸风险可控；

布地奈德（Budesonide）：新型糖皮质激素，首过代谢率高（90%），系统暴露量极低。

叶酸补充调整：

孕前3个月：开始补充活性叶酸（5-甲基四氢叶酸）800-1000μg/日，绕过二氢叶酸还原酶障碍；

用药期间监测：每3个月检测红细胞叶酸水平，目标值＞906nmol/L。

2. 哺乳期用药建议

药物选择优先级：

局部制剂：如美沙拉嗪栓剂，直肠给药可减少全身吸收，乳汁中几乎无分布；

生物制剂：抗TNF-α单抗（如阿达木单抗）在乳汁中浓度极低（＜1%母体血药浓度），相对安全。

必需使用柳氮磺吡啶时的应对措施：

暂停哺乳：用药期间及停药后3个半衰期（约48小时）内避免母乳喂养；

新生儿监测：定期检测血红蛋白、网织红细胞计数及胆红素水平。

四、药师的专业建议

1. 孕前评估与干预

疾病活动度控制：建议在计划妊娠前6个月达到临床缓解（Mayo评分≤2分），以减少孕期用药需求；

叶酸储备优化：孕前3个月启动高剂量活性叶酸（1000μg/日）补充，并检测MTHFR基因多态性。

2. 用药期间的精细化监测

胎儿超声筛查：孕18-22周重点排查神经管畸形及心脏结构异常；

母体毒性监测：每月检测全血细胞计数（关注巨幼细胞性贫血）、肝肾功能及叶酸水平。

3. 哺乳期风险管理

药物切换时机：产后优先选择不经乳汁排泄的药物（如局部用美沙拉嗪）；

人工喂养支持：若必须使用柳氮磺吡啶，提供配方奶喂养指导及营养强化方案。

结语：个体化治疗与多学科协作

妊娠期及哺乳期直肠炎的治疗需遵循“风险最小化”原则，通过药物选择、剂量调整及严密监测实现疾病控制与胎儿安全的平衡。建议患者在接受柳氮磺吡啶治疗前，务必与消化科、产科及临床药师共同制定个体化方案，并建立贯穿孕全程的动态评估体系。

(刘丹丹 平顶山市第一人民医院 药学部) []