HER2（人表皮生长因子受体2）是乳腺癌治疗中至关重要的生物标志物。约20%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达，这类肿瘤侵袭性强，但幸运的是，针对HER2的靶向治疗（如曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗）能显著改善预后。然而，准确检测HER2状态是精准治疗的前提。目前，临床主要通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）两种方法检测HER2，而FISH因能解决IHC的歧义，被视为HER2检测的“终极裁判”。
一、HER2检测的“双保险”：IHC与FISH的互补关系
1.IHC：初步筛选的“快筛工具”
IHC通过抗体检测HER2蛋白的表达水平，结果分为0、1+、2+、3+四个等级：
3+：HER2蛋白过表达，直接判定为HER2阳性，可直接接受靶向治疗。
0/1+：HER2阴性，无需进一步FISH检测。
2+：结果不确定，需通过FISH检测确认基因扩增状态。
IHC的局限性：
IHC结果可能受抗体质量、染色条件、病理医师经验等因素影响，存在假阳性或假阴性风险。例如，部分IHC 3+的样本经FISH复查后可能为阴性，需修正诊断。
2.FISH：解决歧义的“金标准”
FISH通过荧光探针直接检测HER2基因的拷贝数及与17号染色体着丝粒（CEP17）的比值，反映基因层面的扩增状态。其判读标准如下：
HER2/CEP17比值≥2.0：且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0，判为FISH阳性。
HER2/CEP17比值<2.0：需结合IHC结果综合判断：
若IHC为3+，即使FISH比值<2.0，仍判为HER2阳性。
若IHC为1+或2+，且平均HER2拷贝数<4.0，判为FISH阴性。
FISH的核心价值：
解决IHC 2+的歧义：约5%-10%的乳腺癌患者IHC结果为2+，需通过FISH确认是否为真正HER2阳性。
发现低水平扩增：部分患者HER2基因扩增水平较低（如比值1.8-2.2），IHC可能漏诊，FISH能更敏感地识别这类病例。
二、临床案例：FISH如何“一锤定音”？
案例1：IHC 2+患者的治疗转折
一名45岁女性乳腺癌患者，IHC结果为2+，临床怀疑HER2阳性。通过FISH检测发现HER2/CEP17比值为2.5，平均HER2拷贝数为5.2，确诊为HER2阳性。患者随后接受曲妥珠单抗联合化疗，肿瘤显著缩小，预后良好。
启示：
FISH确认了IHC 2+患者的真实HER2状态，避免了漏诊导致的治疗延误。
案例2：IHC 3+假阳性的修正
一名50岁患者IHC结果为3+，但FISH检测显示HER2/CEP17比值为1.8，平均HER2拷贝数3.8。结合IHC高倍镜复查，发现染色强度接近2+，最终修正为HER2阴性。患者避免了不必要的靶向治疗，转而接受化疗，预后同样理想。
启示：
FISH纠正了IHC的假阳性结果，防止过度治疗及其副作用。
三、指南推荐：FISH的权威地位
1.ASCO/CAP指南的明确要求
美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学会（CAP）联合发布的《乳腺癌HER2检测指南》强调：
IHC 2+必须进行FISH检测：所有IHC结果为2+的病例，需通过FISH确认基因扩增状态。
FISH结果结合IHC综合判读：当FISH比值<2.0时，需结合IHC结果（如3+仍判为阳性）以减少误判。
2.中国指南的同步跟进
《中国乳腺癌HER2检测指南》同样推荐FISH作为IHC 2+病例的确认手段，并强调：FISH是HER2基因扩增的“金标准”：尤其在低水平扩增或异质性病例中，FISH更具优势。
多学科协作的重要性：病理医师需与临床医师紧密合作，结合FISH结果制定个体化治疗方案。
四、FISH检测的局限性与未来展望
1.当前局限性
操作复杂性与成本：FISH检测需专业设备及病理医师解读，成本较高，普及率受限。
肿瘤异质性挑战：部分肿瘤存在HER2基因扩增的异质性，需多部位取材或结合其他技术（如NGS）综合评估。
2.新兴技术的替代潜力
下一代测序（NGS）：可同时检测多个基因变异，提供更全面的分子分型信息。例如，NGS能识别HER2基因突变、融合等非扩增性变异，为靶向治疗提供新依据。
数字PCR（dPCR）：通过绝对定量检测HER2基因拷贝数，灵敏度更高，尤其适用于低水平扩增的检测。
结语：FISH——精准医学的“守门人”
FISH检测以其在HER2检测中的高准确性、解决IHC歧义的能力，成为乳腺癌精准治疗不可或缺的“终极裁判”。尽管面临操作复杂性和成本挑战，但随着技术进步（如自动化FISH、NGS普及），FISH或与其他技术融合，继续为患者保驾护航。
患者行动建议：
若IHC结果为2+，务必要求进行FISH检测以确认HER2状态。
检测报告需由专业病理医师解读，避免自行判断。
保留检测原始数据，以便未来参与临床试验或调整治疗方案。
读懂FISH检测的“一锤定音”，就是为乳腺癌治疗装上“精准导航仪”。随着技术的演进，HER2检测必将更高效、更普及，为更多患者带来生存希望。
(平昌昀 河南省人民医院 病理科)
